Matthew Henry sinh ra tại Broad Oak, Flintshire, vào tháng 10 năm 1662, trong ngôi nhà tin kính của Philip và Katharine Henry, chưa đầy hai tháng sau khi cha ông bị trục xuất khỏi chức vụ trong Giáo hội Anh theo Đạo luật Thống Nhất. Ông ấy có một anh trai, John, chết năm 6 tuổi và bốn chị gái, Sarah (chị cả), Katharine, Eleanor và Ann (em út). Khi mới ba tuổi, người ta nói rằng ông ấy có thể đọc Kinh Thánh rõ ràng, và ông ấy sớm bộc lộ niềm đam mê mãnh liệt với sách. Ông ấy được giáo dục chủ yếu bởi cha mình, với sự hỗ trợ của các gia sư.
Năm 1680, cha ông đưa ông, 18 tuổi, đến học viện của Thomas Doolittle tại Hackney, nơi ông theo học hai năm dưới sự hướng dẫn của Doolittle và Thomas Vincent, cho đến khi cuộc đàn áp buộc học viện phải di dời. Henry chuyển đến điền trang ở Bronington, Flintshire, mà ông được thừa kế từ ông ngoại của mình, Daniel Matthews. Lần tiếp theo ông trở lại London là để học luật, và ông được nhận vào Grey’s Inn năm 1685.
Ông tiếp tục nghiên cứu thần học một cách riêng tư và bắt đầu rao giảng tại khu phố của cha mình vào năm 1686. Ông chuyển đến Chester vào năm sau và được đề nghị trở thành mục sư địa phương. Các hình phạt chống lại bất đồng chính kiến đã được nới lỏng phần nào, ông được phong chức mục sư riêng ở London vào năm 1687. Trở về Chester, ông bắt đầu chức vụ 25 năm của mình cho Hội chúng Trưởng lão ở đó. Cùng năm đó, ông kết hôn với Katherine Hardware ở Bromborough, Cheshire; cô ấy chết khi sinh con (James Hamilton trong Cuộc đời của Matthew Henry, 1847, nói rằng đó là bệnh đậu mùa) vào tháng 2 năm 1689, ở tuổi 25.
Năm sau, Henry kết hôn với Mary Warburton, người mà ông có một con trai, Philip, và tám cô con gái, ba trong số đó đã chết khi còn nhỏ. Henry đã gặt hái được nhiều thành công trong chức vụ Chester của mình – số người truyền giáo cuối cùng là 350 người, và một nhà hội được xây dựng cho ông ở Crook Lane, mở cửa vào năm 1700, với một phòng trưng bày được bổ sung vào năm 1706. Ngoài công việc Hội Thánh của mình, Henry còn tổ chức các buổi thờ phượng hàng tháng ở các làng xung quanh và rao giảng cho các tù nhân trong lâu đài.
Ông bắt đầu viết cuốn bình luận nổi tiếng về Toàn Bộ Kinh Thánh vào năm 1704, hoàn thành nó từ Sáng thế ký đến Công Vụ Các Sứ Đồ khi ông qua đời mười năm sau đó. Một số mục sư đồng nghiệp của ông đã biên soạn phần còn lại của bài bình luận (Rô-ma đến Khải Huyền) chủ yếu từ các ghi chú và bài viết của chính Henry. Khi còn ở Chester, Henry cũng đã hoàn thành Phương Pháp Cầu Nguyện với các diễn đạt Kinh Thánh phù hợp để sử dụng dưới mỗi chủ đề (một ấn bản do O Palmer Robertson biên tập, được xuất bản bởi Trust như một cách cầu nguyện).
Khi bài bình luận của ông bắt đầu được xuất bản, Henry ngày càng trở nên nổi tiếng, và cuối cùng được ưu ái chuyển đến Mare Street, Hackney ở London vào năm 1712. Điều này mang lại cho ông cơ hội thuyết giảng hầu như mỗi ngày trong tuần, và đôi khi hai hoặc ba ngày thời gian trong cùng một ngày. Có lẽ theo cách này, ông ấy đã đạt được nhiều thành tựu nhất, vì Hội Thánh Hackney của ông ấy không lớn. Henry chỉ tìm thấy một trăm người nhận thánh lễ. Đó không phải là một thời kỳ sôi động trong lịch sử tôn giáo ở bất cứ đâu, và các nhà thờ ở Luân Đôn đã chia sẻ rộng rãi tình trạng uể oải tinh thần mà ngay sau khi ông qua đời đã biến nhà nguyện Trưởng Lão ở Chester thành một nhà họp Nhất Thể.
Trở lại Cheshire vào năm 1714, vào thứ Hai, ngày 21 tháng 6, Henry lên đường trở về London. Ông đã được mời để thuyết giảng tại Nantwich trên đường đi. Tại Tarporley, con ngựa của ông ta đã ném ông ta, nhưng ông ta phủ nhận rằng mình không bị thương. Theo đó, ông giảng về Châm ngôn 31:18; nhưng mọi người đều nhận thấy rằng ông ấy không hoạt bát như mọi khi. Ông ta thấp bé, sau đó rất nặng nề và buồn ngủ; chẳng bao lâu ông ta bị choáng váng, và vào lúc tám giờ sáng hôm sau, ông ta đã ngủ trong Chúa. Ông được chôn cất trong nhà thờ Trinity, Chester.
